新兴产业的摇篮:微生物组学研究|普唯尔

 

美国顶尖的医疗机构克利夫兰医学中心于2016年10月公布了“2017年十大医疗科技创新”的榜单,基于人体微生物组的预防、诊断和治疗,位居榜单第一位。

随着科技进步和人们对健康的关注,人体微生物组研究已逐步从实验室走向市场。本期,理中归元与大家分享的是肠道微生物组学发展带来的新兴产业。

 

 

一、微生物组检测健康管理

前几年美国联邦政府发表声明,每年投入4亿美元,实施“国家微生物组计划”(NMI),在内部多家机构的帮助下,将尝试在未来绘制并研究这些微生物的组合。加上社会每年10亿美元投入,现在美国联邦政府每年有14亿美元的资金应用于微生物组的研究。

人体微生物组菌群就像人体健康的“晴雨表”,菌群成分的变化可以在人体内环境层面反映人体的健康特征。微生物组检测技术为健康管理行业的发生和发展创造了可行性。

自2001年人体基因组计划(HGP)完成以来,针对个体基因组的密集研究在过去十五年间未间断,诸如靶向治疗以及非侵入式产前诊断等相关应用使得个体基因组产业保持着超过10% 的高速年增长率。

微生物检测组是近几年兴起的一个概念,美国在这个领域比较早期的公司Ubiome成立于 2012年底,获得了几轮数百万美元的融资。虽然在过去几年中的火爆程度不

及个人基因组检测,但随着“国家微生物组计划”(NMI)的实施,微生物组的商业化前景肯定要超越个人基因组检测。

微生物组检测是检测身体的不同部位,比如口腔、肠道、皮肤等部位的微生物变化,对身体健康进行实时监测,通过比较微生物变化来提醒客户应该吃点什么食物或者应该多做些什么运动。

理中归元通过查阅资料总结其他相关的公司及研究成果:

Arivale公司通过了解客户的基因、血液、唾液及肠道微生物组等指标,制定相关计划(作息、运动及饮食等),促进人体健康;

AMI公司是一家非营利性机构,致力于微生物科学与教育,通过微生物组学研究促进人体健康。

 

 

二、体外诊断

我国微生物学诊断领域起步较晚,受制于国内生物医学和机电一体化应用落后于国际水平,国内微生物学诊断发展一直比较缓慢,培养基种类不多,需求基本要依赖进口满足。我国微生物学诊断与国际水平差距较大,不过华大基因近期在此领域突破较为明显:

2012年,华大基因II型糖尿病(T2D)和肠道菌群联系的研究成果发表在Nature上,该研究发现了众多T2D基于肠道菌群的疾病诊断预测标记物,利用这些标记物可很好地在验证集里对患者和健康人进行分类。

2014年,肝硬化与肠道菌群关系的研究成果也发表在Nature上。

2015年又验证了用微生物组分析来诊断代偿患者(CP)及失代偿患者(DP)的准确性,并在原来66个宏基因组物种(MGS)的基础上又发现了13个新的MGS,该成果又一次发表在Nature上。

2015年,肠道微生物与结直肠腺瘤及结直肠癌的关联特征的研究成果发表于国际期刊Nature Communications。

2015年10月,另一篇针对结直肠癌和肠道菌群的研究发表在国际期刊Gut上。

2017年,Nature Medicine刊载了瑞金医院和华大基因合作的针对中国人肥胖和肠道菌群的研究成果。

近些年的各项研究明确提出,通过肠道微生物进行一些疾病,如肝硬化、T2D、结直肠腺瘤及结直肠癌、RA、肥胖病、强直性脊柱炎(AS)等的监测是可行的。根据人体微生物组设计的各种疾病高相关性分子标记物,可以用来进行慢性疾病的早期检测,包括早期发现、早期预防和早期干预。

 

三、肠道微生物组的疗法

 

肠道微生物组的疗法主要是开发以人体微生物组为靶点的药物或制剂。随着科研工具的进步,科学家们对肠道微生物组的研究越来越深入,近年的研究成果为肠道微生物组治疗中靶点药物治疗提供了科学基础。比如:

上海交通大学医学院附属医院宁光院士团队的研究揭示了中国人肥胖的肠道菌群组成,发现了能抑制中国汉族年轻人肥胖的肠道菌——BT菌;

美国加州大学洛杉矶分校的研究人员研究发现大脑产生的信号可以影响肠道微生物的组成,反之,肠道微生物产生的化学物质可以改变人体大脑的结构;

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员报道,肠道微生物组中的细菌促进颅内海绵状血管瘤形成,此项研究提示改变海绵状血管瘤病人的肠道微生物组可能是一种有效地治疗这种脑血管疾病的方法。

目前已有多家公司从事肠道微生物组治疗研究,但他们关注的疾病类型不同,例如:

Second genome公司主要关注的是传染性疾病、免疫性疾病和代谢类的一些疾病;

Seres therapeutics公司关注的是传染性疾病、代谢类疾病和炎症;

Vedanta biosciences公司关注的是自身免疫性疾病和炎症;

Microbiome therapeutics公司关注的是糖尿病和肥胖;

Assembly biosciences公司目前正在研发一种治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的口服药剂。

 

四、菌群移植

 

2013年4月,美国苏拉维茨(C.M.Surawicz)教授的合作组将粪菌移植(FMT)首次写入临床指南,随后美国食品和药物管理局将粪菌移植纳入观察性新药监管,但是粪菌移植的机理尚未完全明确,第一代智能化机器也只能分离整体菌群,无法细分特定细菌。

1958年始,粪菌提取需手动操作过滤;2013年,加拿大发明了一种粪菌胶囊;到了2014年,南京医科大学第二附属医院张发明教授(暨理中归元母公司普唯尔临床项目组研究者团队中主要研究者之一)研制出第一台粪菌智能化分离系统,可以在十几分钟就搞定采集粪便、分离粪菌,得到高度纯化的菌群。

同益生菌相比,粪菌移植具有更复杂的细菌多样性,因此也具有更强的效果。菌群移植主要是将健康志愿者的肠道菌群转移到病人肠道中来修复患者的菌群系统,实现肠道及肠道外疾病的治疗。

针对难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI),有研究者曾对17例采用菌群移植治疗的重度复杂性CDI患者进行长期随访研究,结果显示:初次治愈率和总治愈率分别为88.2%和94.1%。鉴于FMT临床上的显著疗效,美国传染病学会(IDSA)目前已将FMT治疗方案列入复发性CDI的治疗指南中。

不仅是CDI,值得一提的是,GUT发表的一篇文献中已经指出,粪菌移植在特定的在溃疡性结肠炎患者中,具有比较高的治疗成功率,文章中指出,对粪菌移植产生响应的患者在进行移植之前,粪便中的真菌细胞病毒丰度显著低于未响应的患者。这无疑为该类患者提供了一定的福音。

 

理中归元认为,即便对该领域的研究探索才刚刚起步,但肠道微生物组学的研究热潮已经让创业者对微生物产业发展的前景兴奋不已,充满了期待。不过尽管利用宏基因组学方法研究微生物群体为人们较好地阐释了微生物群体的多样性和重要性,然而仅依靠DNA层面的分析,不能很好地研究微生物组的功能情况;我们建议利用多组学分析的方法(包括——基因组学、元转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学),为微生物表型组提供更丰富的信息来源。

可以看见的是,一系列系统研究正在逐渐揭示人体微生物神秘的面纱,越来越多的研究成果证实肠道微生物终将改变营养和医学的未来,这种充满颠覆性挑战与产业革命的预期,必将成为创业创新的动力与源泉,助推健康产业的发展。

文/Amy 编辑/半夏

参考资料:

1、Frank D N,St AmandA L,Feldman R A,et a1.Molecuar phylogenetic characterization of microbial communityimbalances in human inflammatory bowel diseases.Proc Natl Acad Sci USA.2007,104(34):l3780-l3785.

2、Aroniadis O C,Brandt LJ,Greenberg A,et a1.Longterm follow-up study of fecal microbiota transplantation for severeand/or complicated clostridium dimcile iInfection:a multicenter experience.J Clin Gastroenterol,2016,50(5):398-402.

3.Loweukaryotic viral richness is associated with faecal microbiota transplantationsuccess in patients with UC,10.1136/gutjnl-2017-315281.