明天起, 屏蔽“新冠肺炎”(二):大号流感, 重视但不惧怕! | 普唯尔

科普目录
第一部分 一种具有传染性的病毒感染疾病
第二部分 新冠肺炎防治和新药研发策略的探讨一.新冠肺炎的特点——大号流感

二.对“大号流感”的防治措施探讨

1.抗病毒及减轻被病毒侵袭器官/细胞的损伤和功能支持

2.SARS-CoV-2引发的细胞因子风暴及新药研发策略探讨(待续)

3.病毒疫苗的研发(待续)

第三部分 无症状带病毒(待续)

第二部分:新冠肺炎防治和新药研发策略的探讨
一. 新冠肺炎的特点——大号流感
上周,我们发布了《明天起,屏蔽“新冠肺炎”!》,一周过去了,除了武汉的新增确诊病例还在3位数字,其它地区基本是“0”或者个位数字,疫情在逐渐得到控制中,虽然全球的抗疫形势更加严峻,但中国大部分地区可以真正做到防疫和复工并重了。人们也能从防“新冠肺炎”的个人防护措施中逐渐养成科学健康的生活方式。

至此,人们对这个SARS-CoV-2病毒和引起的COVID-19(新冠肺炎)疫情也有了比较全面的认识:1)病死率在1%左右,介于1957年大流感(病死率0.6%)和1918年大流感(病死率2%)之间,比典型的季节性流感要严重好几倍,所以可以称为“大号流感”;2)这个“大号流感”的特别之处是重症和病死者大部分发展为呼吸窘迫综合征或细胞因子风暴导致多器官功能衰竭,部分重症虽然命保住了,但因为不同程度的永久性肺组织损伤,生活质量的恢复难度很大;3)传播力很强,1个感染者会传染到2~3个人,并可以通过轻症甚至无症状者传播,也就是说,这个病毒很可能将长期在人类生存环境中存在。(部分信息来自于《新英格兰医学杂志》)
二. 对“大号流感”防治措施的探讨
没事不惹事,事来了也不怕事!既然这个病毒很可能要长期在我们的生存环境中存在,我们也将有长期“斗争”的准备。又不是第一次与病毒相处,“武器库”现成武器还是不少的,无非就是针对性制造一些“新兵器”或者用一些“新的兵器组合”来解决新出现的问题而已。总之,不轻敌,更不惧怕!
声明:对任何传染病、流行病的干预除了临床医学等自然科学成分外,更多涉及政治、经济、宗教等社会科学成分,因专业能力限制,本文主要从自然科学角度探讨一些防治措施。对肺部气体交换的知识普及、抗病毒药物和疫苗研发、SARS-CoV-2引发的细胞因子风暴机制等探讨,目的是协助大家理解机制,更有助于全面了解疾病,不至于恐慌。探讨并非临床建议!
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抗病毒及减轻被病毒侵袭器官/细胞的损伤和功能支持
1.1 病毒是如何致患者缺氧甚至呼吸衰竭的?
1987年的一次讲座对我记忆犹新,那时我还在外科当实习医生,科室业务学习主任主讲《休克》,课前考了大家一道题:休克指微循环衰竭,请大家回答一下,哪个器官出现休克对生命的影响最凶险?听讲的医生回答了心、肝、肾等脏器,但唯独没有人回答“休克肺”!而确答案恰恰是“休克肺”,肺的微循环衰竭致肺泡的气血屏障受损很难短期恢复,无法进行氧和二氧化碳的交换,随后其它器官都将缺氧、功能衰竭,所以,一旦出现“休克肺”几乎无挽回余地(在当时)。“休克肺”即急性呼吸窘迫综合征的一种,随着医学的进步,近20多年叶克膜(Extracorporeal Membrane Oxygenation,ECMO,体外膜肺氧合,俗称“人工肺”)挽救了很多急性呼吸窘迫综合征患者的生命,但毕竟叶克膜的普及性还不高,而且是临时性替代肺的人体氧和二氧化碳交换(“氧合”)功能,长期、持续的“氧合”功能还有赖于肺损伤结构、功能的恢复。所以,避免“休克肺”出现还是救治的重点之一。
肺的核心功能是人体氧和二氧化碳交换、维持生命,起该作用的基本结构是肺泡。实现肺泡内的气体与分布在肺泡的毛细血管内的血液进行气体交换,必须经过肺泡表面液体层、肺泡上皮细胞层、上皮基底膜、间质层、毛细血管内皮基底膜和内皮细胞层,这六层称为气血屏障。而SARS-CoV-2病毒侵袭、破坏的恰恰是气血屏障,病毒上的刺突与肺泡II型上皮细胞的ACE2以“钥匙和锁”的关系结合,感染细胞,借助细胞体系进行复制的同时使大量细胞死亡,导致肺泡结构和气血屏障损伤,气体交换功能受损,严重即表现为急性呼吸窘迫。
我们知道,空气进出并进行交换的环境必须是“空心”的,肺泡II型上皮细胞是维持肺泡结构的“空心”状态、可进行气体交换的关键成员。这种细胞分泌一种叫二棕榈酰卵磷脂的表面活性物质和结合蛋白,分布于气血屏障的肺泡液体分子层表面,降低表面张力,维持肺泡容量相对稳定外,阻滞肺泡毛细血管中液体向肺泡渗出,保证肺泡“空心”,可以进行有效的气体交换。(说到此处,需要强调一下:生物演化的精巧远远超过“人工智能设计”的想象,后续我们将安排就“上帝”对人体的“精巧设计”专门进行一些科普。)试想,一旦该细胞被病毒感染,基本会出现以下情况:一是肺泡II型上皮细胞受损,肺泡“空心”结构破坏,气体进出受阻,有效的气体交换受影响。二是细胞损伤和外来病毒致人体产生炎症反应。炎症反应因程度不同,继发情况就比较复杂:炎症细胞、因子继发性损伤肺泡结构和气血屏障;炎症反应导致间质细胞增生,使肺组织纤维化;全身性炎症反应,严重的出现细胞因子风暴。总之,上述情况的结果都是气体交换受影响,严重的把人“闷死”。一个人大概有2~6亿个肺泡,平均为3亿左右,其表面积可达到100平方米,相当于六七个房间那么大,整体代偿能力和自我修复能力还是非常大的,平常的季节性“小号流感”还不至于让患者感到呼吸困难。但SARS-CoV-2所致的“大号流感”就不一样了,虽然大部分表现为轻症、自限性痊愈,也没有明显的呼吸困难,但一部分中度或重度会出现呼吸困难,比例很小的一部分严重患者发展为急性呼吸窘迫综合征和/或全身的细胞因子风暴,那将严重缺氧,危及生命。此外,大部分病毒感染,不管是季节性性流感还是新冠肺炎都有不同程度的继发细菌感染,将加重缺氧症状,此处不展开。但不管什么情况,一旦被病毒感染就需要积极应对:通过调动人体自身固有的防御、抗病毒能力和外来的药物抗毒能力清除病毒的同时,保护好肺的功能或者通过辅助手段,如吸氧、呼吸机甚至ECMO来补充肺的气体交换功能。

1.2 抗病毒药物
毫无疑问,通过抗病毒药物阻断病毒的复制,让病毒载量不增长或迅速下降,不再感染新的细胞是治疗的上上策!疫情发生以来,官方和民间都在期盼的“特效药”就是抗病毒药。科学的进步,药物的研发越来越依赖于理性设计,“靶向”药物正在成为药物市场的主流,抗病毒药物也不例外,真正的特效药应该是针对病毒生存和复制必须的某个靶点——大部分是酶。全球不少制药企业和研究机构近几年针对各种抗病毒药靶点积累了众多有效的抗病毒药物或者化学基团(砌块),在掌握新病毒结构和生物学特性以后,利用大数据和噬菌体展示等筛选体系,快速获得有效的候选分子已不是纸上谈兵的事。

之所以相关机构把目标指向瑞德西韦(美国,吉利德科学)和法匹拉韦(日本,福山化学)并非拍脑袋得出的结论,这两个药物都是一种“RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂”。大家知道SARS-CoV-2是一种单链正义RNA病毒,它的复制需要这个RNA依赖的RNA聚合酶。这个酶被抑制了,病毒就不能复制。当然,理论上作用机制对路后,最终大规模临床应用必须通过“临床双盲试验”证实临床有效。因为,有些理论有效、或者体外细胞学试验有效,并不代表体内一定有效。药物能否有足够的血液浓度或有效的浓度到达病毒感染靶器官/细胞?副作用如何?“双盲试验”是在符合伦理(受试组和对照组得到足够保护,包括但不限于均得到必要的治疗)的前提下开展的试验,待试验结束,揭开盲底,通过比较受试组和对照组的抗病毒效果差异确定疗效数据。

理论上现有的抗病毒药和化学砌块中肯定能找到“特效药”,所以不用恐慌!自然界病毒在不断演化并进入我们生活的环境,但是人类抗病毒的“武器库”和“组装新武器”的能力进步更快!

除了化学抗病毒药物外,针对病毒的大分子药物也是不可低估的方向,如单克隆抗体,俗称“生物导弹”,通过特异性与病毒结合,阻止病毒进一步感染细胞或者清除病毒。已有很多机构筛选到针对SARS-CoV-2特定抗原的单克隆抗体用于特异性快速检测试剂盒的开发或治疗药物抗体的开发。昨天得到信息,我们相关的一个实验室复工后,通过合成噬菌体展示库技术,总共花了10天时间,已经获得了多个针对SARS-CoV-2病毒S1 RBD的高特异性候选纳米单抗,目前正在加快进行更多的后续工作

1.3 呼吸(气体交换)功能的支持及其它
“大号流感”和其它季节性“小号流感”一样,会伴有发热、打喷嚏、继发细菌感染等状况,这些对应的处置方案都很成熟。“大号流感”的肺部损伤导致的“氧和二氧化碳交换”不同程度的受损是该病治疗的重要方面。轻症患者通过肺功能的代偿,还不至于出现缺氧、呼吸困难,可以不吸氧,但中重度患者出现呼吸困难要吸氧,甚至用上呼吸机、叶克膜(ECMO)等措施。这些措施是暂时支持一下受损的肺功能,待病愈、肺功能逐渐恢复,就可撤除。吸氧、呼吸机大家都很熟悉,最近有关新冠肺炎抗疫的报道中经常出现一个新词——叶克膜(ECMO),此处作简单介绍。

叶克膜,俗称“人工肺”,专业称为“体外膜氧合”,是一种针对呼吸和/或心脏功能衰竭的急救技术设备,核心部分是膜肺和血泵。回流自组织器官的血液(二氧化碳浓度较高)从静脉引出,通过膜肺吸收氧,排除二氧化碳,然后泵回相应的血管(动脉或静脉),将携带的新氧输向全身个器官组织。这里膜肺的气体交换就是替代上文提到的气血屏障的气体交换。用ECMO只是一种维持生命的暂时性措施,赢得时间来等待肺功能的部分或全部恢复。这项技术在临床应用20多年,挽回了大量本来无法挽回的生命。基于对自然和自身的不断认识,人类在维护自身健康和挽救生命中不断创造出奇迹,叶克膜就是其中一例,它让医生们对30多年前为不治之症的“休克肺”不再束手无策!

(未完待续,欢迎关注和讨论!)


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