深度评论:人类微生物组整合计划 | 普唯尔生命科技

 

人类微生物组(human microbiome)指生活在人体的营互生、共生和致病的所有微生物集合及其遗传物质的总和。在人类基因组计划(HGP)完成后,许多科学家认识到解密人类基因组并不能完全掌握人类疾病与健康的关键问题,因为人类对与自己共生的巨大数量的微生物群落还几乎一无所知。人类微生物组研究全面系统地解析了微生物组的结构和功能及生理调控机制,为解决健康问题提供了新思路,而相关微生物技术的创新和融合则进一步加速了从基础研究到临床转化整个链条的发展。

5 月 30 日,美国国立卫生研究院(NIH)人类微生物组计划(HMP)第二阶段——人类微生物组整合计划(iHMP)研究成果重磅发布,以 Nature 封面、两篇 Nature 论文和一篇 Nature Medicine 论文的形式,阐述了人类微生物组和宿主之间的相互作用,对怀孕和早产、炎症性肠病(IBD)以及糖尿病等疾病的影响。

 

通过研究普通人群和具有特定疾病的“示范”人群,HMP第一阶段侧重于描述来自多个身体部位(口腔、鼻腔、生殖道、肠道和皮肤)的微生物群落的特征,并包括一组侧重于特定疾病或障碍的示范项目,主要发现之一是微生物组的分类组成通常与宿主的表型没有很好的相关性,宿主表型往往由可以由微生物的分子功能以及个体的菌落组成更好地预测。随着研究的深入,越来越多的问题聚焦到:微生物在健康和疾病中扮演了何种角色?人类微生物组整合计划 (iHMP) 作为HMP第二阶段正是为了解答这个问题而开展的。普唯尔生命科技将为您详细介绍iHMP主要成果及学界评论。

 

一、Nature:炎症性肠病肠道微生物群的多组学分析

 

在第一篇《自然》论文Multi-omics ofthe gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases中,来自哈佛大学、麻省理工学院等机构的科研人员用一年的时间从132名IBD患者采集了2965份样本,包括活组织、血液、粪便等。完成纵向多组学分析,是迄今为止IBD中宿主和微生物活动最为全面的论述。

研究发现:IBD患者与未患病个体,其简单横向差异在代谢组中最为明显。每个受试者的微生物多样性的差异性要显著大于宏基因组、宏转录组和代谢组。IBD患者个体的代谢产物库多样性较低,与微生物多样性变化趋势较为一致,这可能是IBD患者营养吸收不良,肠内水分和血液含量较高,以及较短的肠内运输时间导致的。IBD活跃期伴随着菌群转录、代谢物库(酰基肉碱,胆汁酸和短链脂肪酸)及血清抗体的失调,专性厌氧菌减少和兼性厌氧菌过度生长。宿主差异基因可直接影响共生微生物的基因,并富集到IL-17等免疫通路。该结果找到了关键的分子,对于寻找防治IBD的新靶点有重要价值。

普唯尔生命科技认为,该团队系统绘制了IBD患者体内的微生物组学图谱,并重点描述了微生物菌群功能失调的情况。在先前报道的宏基因组分析的基础上,利用多组学联合分析手段,系统地解析了与IBD发生相关的肠道微生物变化,以更准确的预测IBD产生和发展,为临床治疗提供了方向。

Lloyd-PriceJason, Arze Cesar, Ananthakrishnan Ashwin N et al. Multi-omics of the gutmicrobial ecosystem in inflammatory bowel diseases.[J] .Nature, 2019, 569:655-662.

 

二、Nature Medicine:与怀孕和早产相关的阴道菌群

早产(PTB)可能对新生儿造成严重后果,包括死亡和长期残疾。在美国,大约 10% 的分娩是早产儿,发展中国家的早产发生率更高。环境因素包括女性生殖道的微生物组,是早产的重要原因。

弗吉尼亚大学联合西雅图儿童医院纵向跟踪了1572名妇女的整个怀孕生产过程,共采集了包括产妇不同部位(生殖道、口腔、皮肤、直肠和鼻腔)、血液和尿液以及新生儿不同部位(脐带、口腔、皮肤和直肠)、脐带血和排泄物(胎粪和首次粪便)中的微生物样本206437份。对16SrRNA、宏基因组、宏转录组及细胞因子谱进行纵向分析。结果显示:早产产妇的阴道菌群多样性增加,卷曲乳杆菌的丰度降低,细菌性阴道炎相关细菌1(BVAB1)、TM7-H1等13个分类群的丰度增加;早产相关分类群与阴道分泌物中的促炎细胞因子水平显著相关。

普唯尔生命科技认为,此研究反映了阴道微生物群、宿主反应和妊娠结局之间的关系,为更好地了解微生物和宿主特征在整个怀孕期间是如何变化的,并影响新生儿新生微生物群的建立提供了依据。

Fettweis Jennifer M, Serrano Myrna G, Brooks J Paul et al. The vaginal microbiome and preterm birth.[J] .Nat.Med., 2019.

 

三、Nature:前驱糖尿病的多组学分析

2型糖尿病(Type 2 diabetesmellitus, T2D)是一种全球范围内发病广泛的慢性代谢疾病,患者特征表现为高血糖、胰岛素分泌功能受损以及胰岛素抵抗等。前驱糖尿病(中间型高血糖)发展为2型糖尿病的风险较高,约70%的前驱糖尿病患者会罹患糖尿病。

斯坦福大学联合杰克逊实验室对106名参与者进行了为期4年每3个月对106位受试者进行健康走访,采集了受试者健康状态及生病状态下血液、粪便和鼻拭子等样本,利用高通量测序技术对数千种肠道和鼻腔微生物群落及其预测基因进行了分析,通过上述多组学分析得到了包括上百万分子和微生物检测指标的庞大数据集。

结果发现:健康状态下,个体生化和菌群特征相对稳定,但个体间差异明显,胰岛素抵抗(IR)者炎症水平更高;呼吸道病毒感染(RVI)时,宿主分子通路和肠道及鼻腔菌群发生广泛变化; 胰岛素抵抗者对RVI的应答迟钝,RVI或增加其糖尿病风险。普唯尔生命科技认为,这项研究为进一步研究健康状态、前驱糖尿病状态和T2D状态的区别与内在联系提供了一个开源的数据库。

Zhou Wenyu,Sailani MReza,Contrepois Kévin et al. Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamicsin prediabetes.[J] .Nature, 2019, 569: 663-671.

 

四、Nature:iHMP评论

 

 

Nature评论HMP第一阶段和iHMP研究认为,iHMP所要破解的内容远远多于HMP第一阶段。iHMP研究对象锁定三类特殊疾病人群,怀孕和早产群体(孕妇阴道微生物群)、炎症性肠病患者(肠道微生物群)和II型糖尿病患者(肠道和鼻腔微生物群),以便理解疾病中的微生物-宿主互作。采用多组学方法探索了微生物组和宿主的时间动态变化(主要分析对象包括微生物群落组成、病毒组学、代谢组学特征,以及诸如遗传、表观基因组、抗体和细胞因子特征等宿主特异性特征,和其他研究特异性特征)。

这些研究显示了微生物的紊乱如何与宿主疾病过程相关联。但大多数研究多过分强调细菌物种与疾病的关系,好像它是一个固定且可被映射的因果关系。在人类微生物组研究中并未考虑一些生态学概念在其中的应用,包括微生物群落如何作为一个整体运作;“关键物种”如何通过改变当地条件为其他物种铺平道路等。普唯尔生命科技认为,要实现基于微生物组的精准医疗,需要更加深入研究宿主-微生物互作中的微生态学——这或将成为未来十年研究的重点。

Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium,The Integrative Human Microbiome Project.[J].Nature, 2019, 569: 641-648.

 

 

来自HMP第一阶段和iHMP的所有序列和多组数据、临床信息和工具以数据库的形式向全球共享(https://portal.hmpdacc.org/)。

 

微生物组最基本的特征是永远处于不断变化中,并很容易对环境和疾病产生响应。普唯尔生命科技总结到,越来越清楚的是人类需要微生物来支持人体的发育和成熟,并激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。了解微生物彼此之间复杂且可变的生态进化关系,有助于开拓新型预防及治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的措施。

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