艾替沙敏

艾替沙敏是填补国内市场空白的以腹泻型肠易激综合征(IBS-D)为适应症的国家1.1类创新药,Ⅱ/Ⅲ期临床、补充Ⅱ期临床试验均证明其有效性与安全性。目前,正在开展补充的双盲、多中心Ⅲ期临床试验。艾替沙敏将是全球第三个、国内第一个IBS-D新药,市场潜力巨大。

艾替沙敏项目为上海玉曜生物医药科技有限公司与第三军医大学(陆军军医大学)以腹泻型肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome with diarrhea,IBS-D)为适应症开发的1.1类化学小分子新药项目,2015年5月23日开始进行期临床试验研究

随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验评价艾替沙敏胶囊治疗腹泻型IBS的临床疗效和安全性 临床试验委托泰格医药实施。

方案摘要

试验名称 随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验评价N-乙酰氨基葡萄糖(艾替沙敏)胶囊治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效和安全性
申办单位 中国人民解放军第三军医大学、上海玉曜生物医药科技有限公司
试验药物名称 N-乙酰氨基葡萄糖(艾替沙敏)胶囊
临床试验分期 补充临床试验-Ⅲ期临床研究
适应症 腹泻型肠易激综合征(IBS-D)
试验目的 在以往I、II、III期临床试验的基础上,进一步评价艾替沙敏胶囊治疗腹泻型肠易激综合征的有效性和安全性。
试验设计 研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照治疗12周的设计方法。
病例总数 入组720例(按照1:1比例,治疗组360例,安慰剂组360例)
研究中心数 拟定36家中心
病例选择标准 入选标准:

1.        自愿签署知情同意书;

2.        年龄为18-65 周岁,男女不限;

3.        基于罗马III诊断标准明确诊断为腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的患者,即反复发作的腹痛伴或不伴腹部不适,最近3 个月内每月发作至少3 日。伴有下列3 种症状中的2 种或以上:

A.      至少有部分时间腹痛伴或不伴腹部不适发作时大便次数增多;

B.       至少有部分时间腹痛伴或不伴腹部不适发作时排稀便;

C.       至少有部分时间腹痛伴或不伴腹部不适在排便后改善。

诊断前症状出现至少6 个月;

4.        筛选期日腹痛强度的NRS 评分(24 小时内最高评分)的周平均值≥3.0;并且,至少有一次粪便性状分型为6 型或7 型的天数,每周≥2 天;

5.        在筛选期(即治疗阶段开始前的14天期间),患者依从电子日志的填写要求,表现为在其中10天或以上天数完整的回答电子日志的问题;

6.        患者愿意停用在治疗前阶段使用的任何针对腹部症状或腹泻的违反方案的药物,转而使用方案规定的药物;

7.        患者同意从签署ICF时至末次试验结束访视期间,生活方式不作任何新的、可能影响IBS-D症状的重大改变(例如,开始一种新的饮食,或改变通常的运动模式);

8.        三甲教学医院1年内结肠镜检查报告正常,或结肠息肉(小于3mm,数量少于5枚)经内镜治疗后症状于一年内再发;或筛选前进行过结肠镜检查的患者因有肠道准备史需在下次病情发作时方可入选,定义为至少在结肠镜检查后半年内病情再次发作时。

排除标准:

1.        有胃肠道器质性疾病,如:有慢性胰腺炎、炎症性肠病、肠结核、吸收不良综合征、乳糜泻、胃肠道肿瘤或其他器质性疾病;

2.        既往有腹部及盆腔手术史(阑尾切除术及肠道息肉经过治疗后1年内且息肉<3mm除外);

3.        有消化性溃疡、结核性腹膜炎、肝硬化等消化系统非肠道疾病;

4.        有全身其他系统疾病,包括心、肾等重要脏器病变、免疫调节性疾病、代谢性疾病(糖尿病、甲状腺疾病)或恶性肿瘤等、生殖系统疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异位等;

5.        实验室检查或ECG有显著异常,并由研究者判断可能损害患者安全或成功完成该临床研究:

A.      筛选时男性血红蛋白<12g/dL(<120g/L),女性血红蛋白<10g/dL(<100g/L);

B.       男性血清肌酐≥133umol/L,女性血清肌酐≥124umol/L;或者肌酐清除率≤60ml/min;

C.       慢性肝病和/或肝功能异常,定义为AST>1.5xULN和/或ALT>1.5xULN 和/或总胆红素>1.5xULN;

6.        严重精神疾病患者(HAMD评分>20分);

7.        有药物滥用或酒精滥用病史者;

8.        有对本研究药物过敏者;

9.        在试验中无法停用或在试验中需连续使用一周以上但又影响胃肠道运动和功能的伴随用药,包括:抗生素,如红霉素、调节肠道微生态的药物,如双歧杆菌、副交感神经抑制剂,如东莨菪碱、阿托品、颠茄等、肌松剂,如琥珀胆碱、止泄剂如洛哌丁胺、思密达等、阿片制剂等;

10.    没有完整填写入组前一周(-1 周)电子日志者;

11.    怀孕或哺乳期妇女;

12.    正在参加或参加其他临床试验后不满3 个月;

13.    其他研究者认为不适合入选者。

试验步骤 筛选/基线期(-14~0天):

筛选/基线期始于患者签署知情同意书(ICF),最长可持续14个日历日。在这一阶段,将确定患者入选进入治疗前阶断的资格。如患者无需洗脱禁忌药物并满足所有进入治疗前阶段的标准,则可进行治疗前访视的基线评价。

在筛选/基线期患者需每日通过电子日志输入以下信息:

l  腹痛及粪便性状;

l  总体症状缓解程度评价和排便情况;

l  方案允许的紧急用药或任何其他药物使用。

治疗期(1~84天):

治疗期开始于随机化并持续12周。患者被随机(按照1:1比例)分配至艾替沙敏或安慰剂组接受治疗,每日3 次,每次1粒,早、中、晚餐后30分钟服用。患者继续在电子日志中记录每日评价(腹痛及粪便性状评价、总体症状缓解程度评价和排便情况)以及方案允许的紧急用药或任何其他药物的使用。在试验访视时,将进行生活质量(IBS-QOL)和其他一些评价。

随访期(85~98天):

随访期定义为治疗期结束即刻后的14天(2周)。始于治疗结束访视,在第85-98天进行(治疗结束访视当天不服药)随访,记录合并用药和不良事件。

给药方案 治疗期12周:

试验组:口服艾替沙敏胶囊,规格:100mg/粒。

对照组:口服安慰剂胶囊。

给药方法:每次1粒,每日3 次,早、中、晚餐后30分钟服用。

给药时间 治疗期给药12周。
评价参数 主要疗效参数:

1)腹痛强度——共分11 个等级

采用疼痛数字评价量表(numerical rating scale,NRS)用0-10 代表不同程度的疼痛,让患者自己画出一个最能代表自身疼痛程度的数字(整数)。0表示无任何腹痛,10表示非常严重的腹痛。评定近24小时内发生的最严重的腹痛(未必是您经历过的,是您所见到过的或所能想象的最大强度的疼痛)。

2)粪便性状——Bristol 粪便分型

采用BSFS评价粪便的性状。BSFS 7-分制量表如下:

7 型:水样,无固体成分;

6 型:软片状,边缘毛糙,或糊状

5 型:柔软团块,边缘清楚(易排出)

4 型:腊肠样或蛇状样,光滑而柔软

3 型:腊肠样,表面有裂缝

2 型:腊肠状,多块的

1 型:分散的干球粪,如坚果,很难排出

次要疗效参数:

(1)IBS总体症状缓解程度评价-基于7-分制平衡类别量表评级

评价近7天期间IBS的总体症状

1=完全缓解;

2=明显缓解;

3=有些缓解;

4=为变化;

5=有些加重;

6=明显加重;

7=我能想象的最差情况。

2)排便频率——共4 个等级

4=>3 次/日

3=3 次/日

2=2 次/日

1= 1 次/日(正常频率)

3)腹胀(有肠鸣音,伴随排气增多或频繁嗳气)——共7 个等级

7= 无法忍受;

6= 非常重;

5= 比较重;

4= 中等;

3= 有点儿;

2= 几乎不;

1= 一点也不。

4)排便急迫感——共分4 个等级

4=非常急迫(必须立刻去排便,不能等)。

3=比较急迫(很想去排便,但可稍微等一等);

2=稍有急迫(有便意时,希望去排便,但不去也行);

1=无急迫感(有便意时,觉得不需要去排便);

5)生活质量参数(IBS-QOL)

评价IBS对患者生活质量的影响。

安全性参数:

不良事件(AE)、生命体征、体格检查、临床实验室指标、心电图的记录。

肠道微生态相关指标 1.         肠道菌群分析(DGGE、测序)

2.         检测粪便标本中细菌潜生体数量

3.         检测粪便标本中丝氨酸蛋白酶活性

4.         检测血液中菌群代谢相关产物(D-乳酸、N-乙酰氨基葡萄糖)

本次临床试验研究依据2013年6月欧洲药品管理局关于肠易激综合征药物治疗临床评价的指导原则及2012年美国FDA的指导原则、参考同类药物临床试验设计、结合本药的特点及相关法律法规进行。在稳步推进补充临床试验研究和其它相关研究工作中,我们更加认识到了项目的市场潜力。IBS-D和具有IBS-D样症状迫切需要有效药物治疗的人群巨大,而且,由于此类疾病的直接症状以影响生活质量及日常工作为主,用药的副作用不宜过大,因此艾替沙敏作为人体一种生理活性物质、副作用小,更易得到患者的接受。

 

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