微生态与疾病

人体并不是一座自给自足的世外小岛。它更像一个复杂的生态系统,一个庞大的社会。在我们的身体内,住着数以万亿计的细菌和其他微生物。它们寄生在我们的皮肤、生殖器、口腔,特别是肠道等部位。实际上,人体细胞并不是人体内数量最多的细胞,共生细菌的数量是人体细胞的10倍。由微生物细胞和它们所包含的基因组成的细菌群落,不仅不会危害我们的健康,反而对人体有益,能帮助身体进行消化、生长和防御。

人体微生态与感染性疾病

我国感染病患者众多,广谱抗菌药物的长期大量使用不可避免地加重人体微生态失衡,导致细菌易位、肠源性感染甚至致命感染发生,也会增加住院患者遭受院内感染的几率。

健全的人体微生态可以抵御病原菌的侵染。粪便移植成功治疗艰难梭菌反复感染是感染微生态学理论的成功体现,其疗效明显优于抗生素治疗。但是,粪便移植还存在许多未知风险,因此提取肠道有益菌群用于疾病治疗将是未来医疗发展的重要方向。肠道菌群除了直接抵御病原菌入侵外,还可以通过影响宿主免疫调控感染。幽门螺旋杆菌感染会引发胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃癌和黏膜相关淋巴瘤等疾病。全世界人口中超过50%携带幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,HP),而携带者中发病人群比例约为10%。研究表明,健康人群(非HP携带者)、HP携带者、HP感染患者的胃部微生态结构有明显差异,暗示人体内存在与微生态直接相关的免疫机制以抵御HP感染。通过补充某些有益菌重建胃部微生态平衡治疗HP感染的研究已有相关报道。肠道Clostridium scindens菌可通过改变肠道中胆汁酸的成分来抑制艰难梭菌感染;人肠道菌群中某些特异性细菌可表达α-半乳糖苷酶,诱导宿主产生天然抗体触发自然防御机制,预防疟疾传播。这些研究为通过调节肠道菌群治疗感染性疾病提供了宝贵依据。

人体微生态与消化道疾病

肠道微生态改变与炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、胃肠道肿瘤等诸多消化道疾病的发生发展密切相关。IBD患者肠道微生态显著改变,导致免疫细胞的非正常活化、肠道通透性增加,进而失去免疫耐受功能;部分IBS患者也存在肠道菌群紊乱现象:厚壁菌增多、拟杆菌减少直肠癌患者肠道微生物多样性减少,患者肠道内能抑制炎症反应的梭状芽孢杆菌减少而促炎细菌增多,这些研究表明肠道微生态平衡被破坏会引发宿主的免疫、炎症反应,导致上述疾病的发展。结肠腺瘤和结肠癌患者的肠型多为拟杆菌型,而作为对照的健康人群以瘤胃球菌型居多,随着结肠癌的发生和发展,患者肠型还存在由瘤胃球菌型向拟杆菌型转变的趋势。拟杆菌型肠型人群对应的饮食习惯为高蛋白、高动物脂肪的摄入,这也印证了红肉和加工肉制品消费是直结肠癌发生的风险因素之一。具核梭杆菌可作为大肠肿瘤诊断的粪便细菌标志物,这些研究提示肠道微生物既可作为预防和治疗肠道癌症的靶点,也有助于推动肠道肿瘤诊断技术向早期化、精确化、低成本化、非损伤化方向发展。

目前,微生态制剂已在IBS、IBD、结肠癌、感染性腹泻、抗生素相关性腹泻、坏死性结肠炎等多种消化道疾病的治疗中获得良好效果。

人体微生态与肝病

肝脏与肠道存在特殊的生理与解剖关系,微生物通过肝-肠循环和微生态-肝脏轴,在肝脏炎症、损伤、慢性纤维化发生发展中发挥重要作用。肝硬化患者肠道菌群结构与健康对照存在显著差异,并且肠道微生态失衡程度与肝硬化病情严重程度有显著相关性。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)近年来发病率不断增高,危害人类健康。肠道菌群组成改变会促进NASH发展,加剧肝脏损伤和肝纤维化。这些研究揭示了保持微生态平衡在肝病治疗中的重要意义,表明对宿主与微生物群相互作用的操控调节将是肝病新疗法的重点,也为探索微生态干预治疗肝病提供了新靶点与新思路。目前,微生态制剂在肝病治疗中的应用研究也取得了重要进展。

大量动物实验表明,微生态改变与肝癌等肿瘤的发生发展密切相关,因此肠道微生态调节参与肿瘤治疗也成为研究热点。肠道微生态通过调节肿瘤微环境来控制肿瘤对治疗的反应,因此对肿瘤的最佳治疗必须要有完整的、可调节肿瘤微环境的肠道微生物群存在;可通过肠道微生态靶向治疗阻止肝癌发展;此外,人体微生态组成还会影响人体的自然癌症免疫监测以及肿瘤治疗诱导的免疫应答。这些发现突显了人体微生态在肝癌等肿瘤治疗过程中的作用,为发展新型的癌症治疗方法指出方向。

人体微生态与肥胖、糖尿病、心血管病等代谢性疾病

研究表明肠道微生态与肥胖、糖尿病、心血管病等代谢性疾病有密切关系。

生命早期的抗生素治疗会改变小鼠肠道微生态结构,并影响体内与糖类和脂质代谢相关基因的活性以及某些激素的水平,从而导致肥胖;对处在不同生长期的幼鼠给予青霉素,发现短时间、低剂量的抗生素即可对初生小鼠产生长久影响,改变微生物-宿主间代谢交互作用,导致小鼠在中年时肥胖。这表明在生命早期的某个时间窗,肠道微生态有可能影响宿主体内一些代谢信号通路的形成。对非肥胖和肥胖人群进行肠道菌群分析,发现两类人群的肠道菌群在基因和丰富程度上均存在显著差别,低基因丰富性的个体有更显著的肥胖特征:胰岛素抗性、脂代谢紊乱现象并伴有其他炎症表征;仅对少数几种细菌标记进行分析就可区分个体细菌丰富程度的高低。因此,肠道菌群作为新的切入点为日益困扰现代人生活的肥胖问题提供了新的预防和诊疗思路,也是近来的研究热点之一。对肥胖和超重人士进行饮食诱导的体重干预研究,发现高纤维低脂饮食可提高肥胖者肠道菌群基因丰度,并改善与肥胖相关的临床表征。

已有很多研究表明微生态失调与代谢紊乱和糖尿病相关,但肠道菌群与Ⅱ型糖尿病间的关系有待进一步研究。Ⅱ型糖尿病患者肠道微生态存在中度失调:产丁酸菌减少、条件致病菌增多;然而该疾病并不是造成患者与健康人之间微生态结构差异的主导因素,其贡献度为第5位。Ⅱ型糖尿病的发病由患者自身基因和环境间复杂的相互作用导致,其致病因素包括年龄、家族史、饮食、生活习惯和肥胖等。肠道微生态结构作为重要的环境因素,可用于Ⅱ型糖尿病的预测诊断。

冠心病是人类健康头号杀手,动脉粥样硬化是其主要的病理基础。血氧化三甲胺(TMAO)浓度的升高与动脉粥样硬化形成有关,而人体内TMAO的形成过程并非由基因决定,而是依赖于肠道菌群作用。发现动脉粥样硬化患者的肠道微生态发生明显改变,提示调控肠道菌群可为预防和治疗心血管疾病提供新思路。目前,通过补充肠道有益菌预防和改善动脉粥样硬化的研究也有较多报道。

人体微生态与精神类疾病

人体微生态结构的改变会影响激素水平和神经递质产生,调节外周和中枢神经系统,导致大脑功能发生变化,从而影响人的心理、情绪和行为。研究表明,大脑与肠道微生态、肠道免疫间的异常调节很可能是许多精神类疾病的发病机理,包括焦虑、抑郁、神经退行性病变、精神分裂、自闭、情感障碍、强迫症、注意力缺陷多动症、神经性厌食症、发作性嗜睡病、应激障碍和慢性疲劳等。

研究表明α-突触核蛋白聚集体在脑细胞中堆积,破坏脑细胞间通讯,是帕金森病、多系统萎缩症和路易体痴呆等神经退行性病变的病理基础之一。帕金森病患者普遍伴有胃肠道损伤及功能紊乱。帕金森病患者肠道微生态中普氏菌属显著降低,且肠杆菌丰度与某些症状严重程度相关,提示肠道微生态结构变化可能会影响肠道微生物与肠神经元的相互作用,导致α-突触核蛋白在肠道神经系统中聚集,增加患病风险。

自闭症患者的肠道菌群结构发生改变。与正常儿童相比,自闭症儿童肠道菌群多样性降低,肠道内普氏菌属、粪球菌属和韦荣球菌科显著降低;进一步研究发现自闭症儿童肠道菌群多样性和数量的降低均与自闭症程度显著相关,提示通过调节肠道微生态治疗此类疾病的潜在可能性。目前使用益生菌辅助治疗儿童自闭症的临床研究已有相关报道;而动物研究也表明自闭症小鼠在接受脆弱拟杆菌治疗后,不仅肠道微生物群恢复正常,自闭症行为也得到改善。

焦虑症是最常见的神经性疾病。动物实验表明,肠道感染和肠道炎症会影响脑源性神经营养因子表达,使大脑内影响神经功能的化学物质和蛋白质水平发生变化,导致焦虑行为产生;而给予益生菌(长双歧杆菌)治疗可降低肠道神经元兴奋性,这一变化作为信号被传导至中枢神经系统后激活迷走神经调节机制,消除焦虑行为,暗示了微生态治疗用于治疗人类焦虑症的前景。

人体微生态与其他疾病

肠道微生态失衡与肠道外免疫疾病有关,肠道菌群紊乱可导致全身免疫系统过度活跃,导致自身免疫疾病发生。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者肠道微生态明显改变,酸杆菌、毛型杆菌、拟杆菌等有益菌减少,变形菌、肠杆菌、奈瑟氏菌等条件致病菌增多;而某些条件致病菌的代谢产物会影响患者代谢、免疫和肝功能,与PBC的发生相关。人体内出现某些与细菌产物类似的分子,可能是自身免疫性疾病发生的原因之一。例如,具有人类白细胞抗原HLA-B27的人群中约90%患有强直性脊髓炎。新发类风湿性关节炎患者肠道菌群中普氏菌数量显著增多,动物实验显示由普氏菌主导的肠道微生态结构能提高化学药物诱导结肠炎的敏感性,从而更易激活机体对炎症的免疫应答反应,提示普氏菌在类风湿性关节炎发病中具有潜在作用。